前列腺癌標志物——p2PSA
前列腺癌的診斷具有挑戰性，前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標準，但是作為侵入性檢查方式，穿刺活檢存在感染和出血等風險，不適合廣泛應用。前列腺癌篩查的無創手段包括直腸指檢、超聲、CT、MRI，以及血清標志物PSA等。其中，20世紀90年代前列腺腫瘤指標PSA在西方國家的廣泛應用顯著提高了前列腺癌的早期診斷率。但是由于PSA具有前列腺組織特異性卻沒有腫瘤特異性，因此在某些良性前列腺疾病中亦有指標增高的情況，其應用受到一定的限制。尤其是在總前列腺特異性抗原（tPSA）處于灰區（tPSA=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺陽性率僅為15.9%（中國），卻有0.5-5%的機會受到感染。為了實現前列腺癌“早診斷、早治療”，醫學家們努力探尋敏感度更高、特異性更好的血清前列腺癌標志物。proPSA 是游離PSA 的一部分，以多種類型存在。完整的ProPSA 比PSA 分子的N 端多出了一段由7 個氨基酸組成的前導肽，在人類激肽釋放 酶2（hK2）的作用下發生完全或部分裂解，形成PSA、[-5] proPSA、[-4] proPSA 和[-2]proPSA 10。在各種proPSA 分子中，[-2]proPSA (p2PSA) 分子結構最穩定，且具有最佳的前列腺癌特異性，可以有效區分前列腺癌和非前列腺癌。近年來前列腺特異性抗原同源 異構體（p2PSA）和前列腺健康指數 phi （prostate health index，結合 PSA，Free PSA和p2PSA計算）在臨床上的應用，其診斷前列腺癌的優秀價值，備受國內外醫學家的推崇。
臨床應用
Jansen等人于2010年發表的文章中【1】，首次描述了p2PSA和phi 在前列腺癌檢測中的臨床應用，證明了新型前列腺腫瘤指標——phi 對前列腺癌活檢陽性的特異性顯著好于tPSA和%fPSA。而隨后更多的研究也進一步證實了Jansen的發現。
2013年發表在ClinChem上的一項研究顯示：所有PCa患者組的p2PSA比fPSA百分率（%p2PSA）以及前列腺健康指數（phi ）比非PCa患者組有非常顯著的升高。相對于其它前列腺腫瘤指標%p2PSA、p2PSA、%fPSA或tPSA，phi 的ROC曲線下面積最大，對PCa的預測有著更好的臨床表現性。在前列腺癌多變量分析模型中，phi 的加入顯著提高了模型的預測準確性【2】。
重要的是，新型前列腺腫瘤指標phi 還可以幫助區分侵襲性和非侵襲性前列腺癌：更高的phi 值則意味著罹患侵襲性前列腺癌的風險也更高。在Gleason分值 7的患者里，可以觀測到phi 的中位值比Gleason分值<7的患者有著顯著的升高。而且惡性PCa患者（Gleason分值 7）phi 值也相對較高（表1）【3】。另一項來自Guazzoni的研究還顯示，前列腺腫瘤指標phi 可以幫助臨床醫生在手術前預測前列腺癌病人的臨床分期、腫瘤體積和Gleason分級，以幫助評估手術方案【3】。
此外，血清p2PSA檢測和phi 還可以幫助減少過度穿刺。歐洲的一項研究顯示：當phi 的切點值設定在27.6時，15.5%的前列腺穿刺可以避免【4】。
對于腫瘤體積較小，未擴散和Gleason分值較低的隱匿性前列腺癌，往往并不行前列腺切除術，而只是保持監測。對于有較大風險發展為侵襲性前列腺癌的病人，需要重復穿刺以積極監測腫瘤的發展。但是，怎樣挑選出有這部分病人是一個難題。有文獻指出：隱匿性前列腺癌病人的phi 的基準值和變化值，都可以用于預測腫瘤的發展【5】, 【6】。另外，在已經接受了前列腺切除術的病人中，p2PSA也可以幫助區分生化復發（PSA升高但是腫瘤并沒有復發）和真正復發前列腺癌的病人【7】。
2015年NCCN前列腺癌早期檢測指南（第二版），推薦“phi”，為前列腺腫瘤早期檢測的推薦指標?！?】
PCA3 最初被稱為差異顯示代碼3（differential displaycode 3，DD3），1999年Bussemakers等應用差異顯示分析法發現 PCA3定位于人類第9號染色體9q21-22，全長約25 kb ，由4個外顯子和3個內含子組成。PCA3 特異性高表達于前列腺癌細胞，是目前已知的具有前列腺癌高度特異性的腫瘤標志物之一。
2018年我國前列腺癌診療規范（2018版）指出：“由于 PSA 的腫瘤特異性不高，學者們一直在尋找新的前 列腺癌特異性腫瘤標志物。近年來，PSA 同源異構體 ２ （p2PSA）及其衍生物，以及前列腺健康指數（phi ）等評價指標逐漸受到關注。 研究結果表明，p2PSA 與前列腺癌和高 分級前列腺癌相關，特別是對于 tPSA 為４～10nｇ/ml 的人群而言，phi 診斷前列腺癌的效力優于 tPSA，可以減少不必要的前列腺穿刺活檢?！?【11】。
綜上所述，歐美的各項研究充分證明了p2PSA和phi 能夠顯著提高前列腺癌診斷的臨床特異性，減少不必要的前列腺活檢，在前列腺癌的篩查，診斷，監測和預后中都有著重要的應用。然而，這些都是基于西方人群的數據，在中國人群中，p2PSA和phi 是否也能獲得同樣的表現呢？
針對該問題，復旦大學華山醫院泌尿外科研究所進行了中國人群的研究，采用貝克曼庫爾特的p2PSA, tPSA和fPSA試劑盒進行檢測，得到了與西方研究類似的結果【12】：在接受前列腺活檢的636個病人中，phi 是一個顯著的預測活檢結果的指標，并且獨立于其他的臨床變量（表2）。在用于區分前列腺癌和非前列腺癌時，不論病人的總前列腺特異性抗原（tPSA）是在以下哪個區間，phi 的受試者工作特征曲線的曲線下面積（AUC）始終高于總前列腺特異性抗原（tPSA）：所有病人（0.88 vs. 0.81），tPSA在2-10ng/ml區間（0.73 vs. 0.53），tPSA在10-20ng/ml區間（0.81 vs. 0.58），和tPSA高于20ng/ml（0.90 vs. 0.80）。在所有的對比中，這些差異都具有統計學顯著性（P<0.01）。為了達到636名受試者中90%的前列腺癌檢出率，如果基于phi切點值，需要對362人進行活檢；如果基于總前列腺特異性抗原（tPSA）切點值，需要對457人進行活檢。使用phi 可以減少21%的活檢。值得關注的是，對于區分高分級的前列腺癌，我們也得到了類似的結果。由此可見，在中國人群中，p2PSA和phi 同樣有助于提高前列腺篩查的準確率，減少不必要的活檢，在男性前列腺癌的篩查和診斷中發揮巨大的作用。
表1：各項指標與腫瘤侵襲性（活檢Gleason分值）的相關性。
表2：各項臨床指標對于預測前列腺活檢結果的表現，其中phi 具有最大的受試者工作曲線的曲線下面積（中國人群）。
發展史
前列腺癌是最常見的男性泌尿生殖系統惡性腫瘤。在美國，前列腺癌超越了肺癌，在危害男性健康的腫瘤中排第一位，在導致男性死亡的腫瘤中排第二位。
中國通常被視為前列腺癌的低發地區，但是近年來發病率持續迅速增加。有研究顯示：中國男性前列腺癌的發病率已由1998年的2.88/10萬增加到2008年的6.73/10萬，相應的0-74歲發病累計率由0.30%增加到了0.70%[1]。這可能與人口老齡化的加劇，生活方式和飲食結構的變化，以及診斷和篩查手段的普及有關。
前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的金標準，但是作為侵入性檢查方式，穿刺活檢存在感染和出血等風險，不適合廣泛應用。前列腺癌篩查的無創手段包括直腸指檢、超聲、CT、MRI，以及血清標志物PSA等。其中，20世紀90年代PSA在西方國家的廣泛應用顯著提高了前列腺癌的早期診斷率。但是由于PSA具有前列腺組織特異性卻沒有腫瘤特異性，在某些良性前列腺疾病中亦有增高，其應用受到一定的限制。尤其是在總PSA處于灰區（tPSA=4-10ng/ml）的人群中，前列腺癌穿刺陽性率僅為15.9%（中國），卻有0.5-5%的機會受到感染。
為了減少不必要的穿刺和提高前列腺癌的診斷效率，包括血清[-2]proPSA（p2PSA），游離PSA（fPSA）在內的新的前列腺癌標志物日益受到關注。尤其是血清p2PSA，由于檢測手段方便快捷，檢驗效能顯著好于PSA，是前列腺癌篩查標志物中一顆耀眼的新星。2012年貝克曼庫爾特公司在美國上市了p2PSA試劑盒，并推出了相應的前列腺健康指數phi （prostate health index, phi = 
* 
），用于50歲以上，tPSA在4-10ng/ml，直腸指檢陰性的男性前列腺癌篩查。
研究表明，phi 能夠為那些PSA升高的病人提供更加特異的前列腺癌風險評估信息。phi 值越低表明患者患有前列腺癌的風險也較低，如果phi 值升高，則建議病人進行前列腺組織活檢。
2018 年1 月全球專利（專利號 US patents: US 7288636 and US7659073）前列腺腫瘤標志物p2PSA（前列腺特異性抗 原同源異構體）化學發光試劑盒獲得國家食品藥品監督管理局批準，在中國區成功上市該試劑盒，為中國的前列腺癌患者帶來福音。